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关于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者应用胰岛素治疗的专家指导建议

发布时间:2017-11-22 09:40:34 信息来源:中国针刀门户网 文章浏览:

 一 、基 本 概 念 及 背 景

CKD 指 肾 脏 结 构 和/或 功 能 异 常 超 过 3 个 月 ,白蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)下降是两个重要的临床表现。根据2012年《改善全球肾脏病预后》(Kidney Disease Improving Global outcomes,KDIGO)组 织 制 定 的 指 南 ,肾 功 能 可 进 行 如 下 分 期[3](表 1)。

 

T2DM 合 并 CKD 除 了 包 括 糖 尿 病 肾 脏 病(DKD)外 ,也 包 括 在 T2DM 患 者 中 其 他 原 因 引 起 的肾损害,如慢性肾小球肾炎、高血压肾损害等。由于这一类患者肾功能下降导致血糖稳态和药物代谢改变相似,故将所有 CKD合并 T2DM 的血糖管理在文中一并讨论。

肾功能不全的患者由于以下因素导致低血糖风险增加:肾脏降解胰岛素能力下降;肾糖异生功能受损;慢性营养不良;腹膜透析增加糖吸收;口服降糖药代谢障碍。肾功能不全延缓部分口服降糖药物的清除,导致其中某些药物或其活性产物浓度升高。因此,在肾功能下降尤其是终末期肾脏病(ESRD)的患者,多数口服降糖药物(OADs)应用受到限制[4]。同样,肾功能下降有致胰岛素降解延缓的可能。常规血液透析无法清除胰岛素,因其分子量≥5kDa[5];腹膜透析可清除人体内部分中-大分子物质,但目前胰岛素在腹膜透析患者中代谢改变的数据有限。

二、血糖控制目标

UKPDS[6]显 示 ,强 化 降 糖 治 疗 可 预 防 T2DM 患者微血管并发症的发生。ACCORD研究[7]和 AD-VANCE 研 究[8]显 示 ,强 化 降 糖 可 减 少 微 量 白 蛋 白尿进展为显著白蛋白尿风险。最新发表的 AD-VENCE-ON 结 果[9]显 示 ,强 化 降 糖 可 降 低 T2DM患者发生 ESRD 的风险。在大样本的观察性研究[10-11]中观察到,糖尿病合并 CKD 的死亡率和HbA1c呈“U”形 相 关 性 :CKD 3~4 期 患 者 HbA1c在6.5%~9.0%全因死亡率最低;透析患者 HbA1c在7.0%~7.9%时死亡率最低。因此,对于CKD患者而言,严格控糖不一定都能带来临床获益,血糖控制目标应高度个体化。

2012 年 ,美 国 肾 脏 疾 病 患 者 生 存 质 量 倡 议 组 织(KDOQI)制 定 的《慢 性 肾 脏 病 及 糖 尿 病 临 床 实 践 指南》[12]推荐,CKD(包括DKD)患者的 HbA1c控制目标值为7%,以预防微血管并发症,但是对于预期寿命有限或存在低血糖风险的患者控制目标为≥7%。2017 年 ADA 指 南[13]指 出 ,应 考 虑 以 下 因 素 制 定 个体化血糖控制目标:潜在低血糖风险以及药物不良反应、病程、预期寿命、伴发疾病、血管并发症、患者意愿以及医疗资源等。本文考虑到 CKD 1~3期患者,如预期寿命较长,无低血糖危险因素及其他重要血管并发症,血糖控制目标可与正常人群一致,HbA1c控制目标7%。CKD 4~5 期 患 者 ,预 期 寿 命 缩 短 ,且 低 血 糖 风 险 增加,很难观察到严格控糖能为这类患者带来长期获益,故对这些患者预防低血糖更为重要,因此可适当放宽 HbA1c目标。但放宽血糖控制目标的同时,应该避免血糖过高导致的急性并发症,如 DKA、高血糖高渗性综合征。同时也需注意,当 HbA1c升高,糖尿病患者感染风险增加[14]。在部分肾功能受损患者中,HbA1c可能会出现假性降低或假性升高的情况。明显的肾性贫血、使用促红细胞生成素治疗、血液透析导致血液丢失或内环境紊乱导致红细胞寿命缩短,均可导致 HbA1c假性降低,而代谢性酸中毒及血红蛋白氨甲酰化反应,又能导致 HbA1c检测值假性偏高[15]。HbA1c易受到检测方法、低蛋白血症等影响,且目前尚缺乏数据证实应将糖化血清白蛋白(GA)控制在何种目标值以下可使得患者获益。糖化血清蛋白(GSP)能反映2~3周平均血糖,但在透析患者,GSP并未显示与平均血糖有良好的线性关系[16]。虽然HbA1c在CKD患者中可能出现假性降低,目前仍认为 HbA1c联合自我血糖监测是评估CKD 患 者 血 糖 控 制 的 最 实 用 指 标(表 2)。

血糖控制专家建议

1、 血 糖 控 制 目 标 应 高 度 个 体 化。

2、 CKD 1~3 期 患 者 ,如 预 期 寿 命 较 长 ,无 严 重 血 管 并 发 症 ,血 糖控制目标可与正常人群相同。

3 、CKD 4~5 期 患 者 ,如 预 期 寿 命 较 短 ,可 适 当 放 宽 HbA1c目 标 ,但应警惕血糖过高导致的急性并发症,HbA1c 7.0%~8.5%是可接受的控制目标。

4、监 测 HbA1c结 合 自 我 血 糖 监 测 ,以 判 断 患 者 血 糖 是 否 控 制 良 好。

三、胰岛素应用的临床指导

由于在肾功能不全患者,经肾脏代谢的 OADs药代动力学发生了改变,肾功能越差,这些 OADs应用越受限制。当肾功能下降,OADs使用受限,并且血糖控制不佳时,建议尽早起始胰岛素治疗。但由于CKD患者临床情况高度个体化,因此很难给出统一的胰岛素推荐方案。

研究显示,胰岛素类似物在肾功能不全患者中药代动力学参数较稳定。速效胰岛素类似物如门冬胰岛素的药代动力学研究[17]显示,GFR下降并不影响其相关参数,如峰浓度及浓度-时间曲线下面积等;即使在肾功能不全的患者,速效胰岛素类似物仍然保持着药代动力学优势———起效更迅速,达峰更快,峰值回落时间更短。长效胰岛素类似物,如地特胰岛素及德谷胰岛素的药代动力学研究[17]显示,与正常人群比较,轻重度肾功能不全患者的药代动力学参数比较,差异无统计学意义。

正常人群随机对照研究[18-19]中,胰岛素类似物对比人胰岛素在某些方面更有优势,以预混胰岛素类似物为例,其低血糖风险显著降低,餐后血糖控制

更优。预混胰岛素类似物和速效胰岛素类似物较短效人胰岛素起效时间更快,可紧邻餐前甚至餐后即刻注射,可能更适用于有灵活进餐需求的患者,如需要随透析治疗而调整进餐时间的患者。因此,推测CKD 患 者 应 用 胰 岛 素 类 似 物 可 能 带 来 更 多 获 益 。但目前尚缺乏在 CKD患者中对比胰岛素类似物与人胰岛素的随机对照研究。对于CKD患者,建议选择低血糖风险低并有利于患者自我血糖管理的胰岛素,如胰岛素类似物。目前,我国治疗 T2DM 仍以预混胰岛素方案为主。对部分生活规律的CKD患者,可考虑用预混胰岛素方案。但对血液透析患者,基础-餐时方案可能更为灵活,更利于在透析日调整胰岛素方案和剂量;对于部分胰岛素需求量较少的患者,甚至可仅给予餐时胰岛素治疗。CKD患者起始胰岛素治疗时,从小剂量起始有助于减少低血糖风险。肾功能不全患者根据血糖情况调整剂量,如肾功能出现下降,应密切监测血糖,根据血糖水平决定是否调整胰岛素剂量。鉴于此类患者低血糖风险较高,调整剂量时宜小剂量逐步上调。对于血液透析患者,有报道[20]显示,患者接受血液透析1年后,胰岛素剂量较透析前减少约21%。原因有多方面,如IR改善、无糖透析液对血糖的影响以及营养状况改变等。因此,进行血液透析的糖尿病患者,应定期监测血糖,以调整胰岛素剂量。血液透析多使用无糖透析液,这些患者在透析时或透析后发生低血糖风险增加。建议在透析当日可减量或停用透析前的一次胰岛素,透析时和透析后监测血糖并根据血糖值决定是否追加胰岛素。虽有文献报道使用含糖血液透析液可降低患者血液透析后低血糖的风险,但由于含糖透析液可能加重糖脂代谢紊乱,以及易发生感染,故未在临床广泛应用。与血液透析不同,腹膜透析液多为含糖透析液,葡萄糖浓度为1.5%、2.5% 或4.25%。腹膜透析液留腹4~6h后,50%~80%葡萄糖被吸收入血。在腹透患者中使用胰岛素有几点注意[21]:(1)腹膜透析液的吸收会导致血糖波动,建议尽可能将换液时间紧邻进餐时间之前,遵循胰岛素注射-换液-进餐的顺序;(2)胰岛素使用分皮下和经腹腔注射两种方式,尽管后者更利于胰岛素被稳定而持续地吸收,对血糖控制可能更好[22],但因增加腹膜炎的风险并常增加胰岛素用量而不作为首选方式。在血糖波动较大难以控制时,也可暂时改为经腹腔或并用两种方式;(3)胰 岛 素 剂 量 可 在 原 基 础 上 追 加 可 覆 盖 每 袋 腹 膜透析液吸收的糖负荷的量:腹透液糖总负荷量=腹透液量×含糖浓度(1.5%,2.5%,4.25%葡萄糖透析液分别按1.36%、2.26%和3.86%含糖浓度计算),白天按50%,夜间存腹按80%的腹膜透析液糖负荷被吸收计算。给定初始追加量后,再根据血糖监测情况酌情调整;(4)胰岛素剂型可灵活掌握,可选择预混胰岛素,也可选择餐时胰岛素和基础胰岛素。

 胰岛素方案专家建议

 

1 、随 着 肾 功 能 下 降 ,OADs应 用 受 限 导 致 血 糖 控 制 不 佳 时 ,应 及 时加用胰岛素

2、 胰 岛 素 方 案 高 度 个 体 化 ,胰 岛 素 类 似 物 更 适 用 于 需 要 灵 活 调 整胰岛素注射时间和剂量的患者

3、 肾 功 能 受 损 的 患 者 宜 小 剂 量 起 始 胰 岛 素 ,调 整 剂 量 时 宜 小 剂 量上调,以避免低血糖发生

4、 使 用 无 糖 透 析 液 的 血 液 透 析 患 者 ,在 透 析 当 日 可 减 量 或 停 用 透析前的一次胰岛素

5、 使用含糖透析液的腹膜透析患者 ,应酌情增加皮下胰岛素剂量

四、低血糖管理

肾功能不全是糖尿病患者低血糖的危险因素,此外,显著白蛋白尿亦是重度低血糖的独立危险因素,但机制尚不明确[23]。因此对于CKD的患者,无论是显著白蛋白尿还是肾功能不全的患者,低血糖管理都至关重要。

在CKD患者,低血糖症状易与肾脏疾病的某些伴随症状混淆。低血糖可表现为交感神经兴奋(如心悸、焦虑、出汗、饥饿感等)和中枢神经症状(如神志改变、认知障碍、抽搐和昏迷)。其中枢神经症状与尿毒症性脑病或透析后失衡综合征相似,在临床中应注意鉴别。同时,在临床上对低血糖感知低下的高危人群(如并用β受 体 阻 滞 剂 时,或 糖 尿 病 病 程 长 的 患 者 ),尤其需要警惕低血糖发生。合并 T2DM 的CKD患者,无论使用何种降糖方案治疗,均应定期进行自我血糖监测。尚无循证医学证据显示,CKD患者是否需要更为严密的血糖监测。对于血糖稳定及肾功能正常或轻度损伤的患者,血糖监测的原则与正常人一致,但在调整降糖方案时应加强血糖监测。动态血糖监测对血糖波动较大或透析患者可能是较好的监测血糖的手段。建议 CKD患者应定期到内分泌专科医师处随访,评价血糖控制目标和降糖方案是否需要调整,无论患者血糖是否控制平稳,见表4。

低血糖管理专家建议

 

1、 注 意 低 血 糖 症 状 与 肾 脏 病 伴 随 症 状 的 鉴 别 ;对 低 血 糖 感 知 下 降的患者,应警惕无症状低血糖的发生。

2、 病 情 平 稳 的 患 者 ,血 糖 监 测 原 则 与 正 常 人 一 致 ;调 整 降 糖 方 案时根据情况加强血糖监测。

3、 无 论 血 糖 是 否 控 制 平 稳 ,应 定 期 到 内 分 泌 专 科 医 师 处 随 访。

五、小结

由于肾脏疾病对血糖稳态以及药物代谢错综复杂的影响,T2DM 合并CKD的患者无论是血糖控制目标还是胰岛素方案均需要高度个体化。这类患者血糖控制目标可适当放宽,但应避免高血糖急性并发症和感染风险增加。由于 CKD患者低血糖风险更高,在使用胰岛素时,应使用低血糖风险较低的方案;制定胰岛素方案时还要考虑到患者对胰岛素灵活注射时间的需求。而这些患者,无论选取何种胰岛素方案,均需监测血糖,并建议定期于内分泌专科医师处随访,以评价控糖目标和降糖方案是否合理。

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